Aricept 4

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Aricept Aricept está indicado para el tratamiento de la demencia de la enfermedad de Alzheimer. 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosificación de Alzheimer leve a moderada NFERMEDAD La dosis inicial recomendada de Aricept es de 5 mg administrados una vez al día por la noche, justo antes de retirarse. La dosis máxima recomendada de Aricept en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada enfermedad de Alzheimer es de 10 mg por día. Una dosis de 10 mg no debe administrarse hasta que los pacientes han estado en una dosis diaria de 5 mg de 4 a 6 semanas. 2.2 Dosificación en moderado o severo t Alzheimer NFERMEDAD La dosis inicial recomendada de Aricept es de 5 mg administrados una vez al día por la noche, justo antes de retirarse. La dosis máxima recomendada de Aricept en pacientes con moderada a severa enfermedad de Alzheimer es de 23 mg por día. Una dosis de 10 mg no debe administrarse hasta que los pacientes han estado en una dosis diaria de 5 mg de 4 a 6 semanas. Una dosis de 23 mg por día no debe administrarse hasta que los pacientes han estado en una dosis diaria de 10 mg durante al menos 3 meses. 2.3 Información de la Administración Aricept se debe tomar por la noche, justo antes de retirarse. Aricept puede tomarse con o sin comida. El Aricept 23 mg comprimidos no debe dividirse, triturada, o masticada. Permitir Aricept ODT se disuelva en la lengua y siga con agua. 3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES Aricept se presenta en forma de comprimidos redondos recubiertos con película que contienen 5 mg, 10 mg o 23 mg de clorhidrato de donepezilo. Los comprimidos de 5 mg son de color blanco. La fuerza, expresada en mg (5), está troquelado en una cara y Aricept está troquelado en el otro lado. Los comprimidos de 10 mg son de color amarillo. La fuerza, expresada en mg (10), está troquelado en una cara y Aricept está troquelado en el otro lado. Los 23 mg comprimidos son de color rojizo. La fuerza, expresada en mg (23), está troquelado en una cara, y Aricept está troquelado en el otro lado. ODT Aricept se suministra como comprimidos redondos que contenían 5 mg o 10 mg de clorhidrato de donepezil. Los comprimidos de 5 mg por vía oral de desintegración son de color blanco. La fuerza, expresada en mg (5), está troquelado en una cara y Aricept está troquelado en el otro lado. Los 10 mg por vía oral en comprimidos de absorción son de color amarillo. La fuerza, expresada en mg (10), está troquelado en una cara y Aricept está troquelado en el otro lado. 4 CONTRAINDICACIONES Aricept está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de donepezilo o de derivados de piperidina. 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Anestesia Aricept, como un inhibidor de la colinesterasa, es probable que exagerar-relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia. 5.2 Condiciones cardiovasculares Debido a su acción farmacológica, inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos en los nodos sinusal y atrioventricular. Este efecto puede manifestarse como bradicardia o bloqueo cardíaco en pacientes con y sin alteraciones de la conducción cardíacas subyacentes conocidas. episodios sincopales se han reportado en asociación con el uso de Aricept. 5.3 Las náuseas y los vómitos Aricept, como una consecuencia previsible de sus propiedades farmacológicas, se ha demostrado que produce diarrea, náuseas y vómitos. Estos efectos, cuando se producen, aparecen con mayor frecuencia con la dosis / día 10 mg que con la dosis / día 5 mg, y más frecuentemente con la dosis de 23 mg que con la dosis de 10 mg. Específicamente, en un ensayo controlado que comparó una dosis de 23 mg / día a 10 mg / día en pacientes que habían sido tratados con donepezil 10 mg / día durante al menos tres meses, la incidencia de náuseas en el grupo de 23 mg fue notablemente mayor que en los pacientes que continuaron con 10 mg / día (11,8 vs 3,4, respectivamente), y la incidencia de vómitos en el grupo de 23 mg fue significativamente mayor que en el grupo de 10 mg (9,2 frente a 2,5, respectivamente). El porcentaje de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a los vómitos en el grupo de 23 mg fue significativamente mayor que en el grupo de 10 mg (2,9 frente a 0,4, respectivamente). Aunque en la mayoría de los casos, estos efectos han sido transitoria, a veces de una a tres semanas, y han resuelto durante el uso continuado de Aricept, los pacientes deben ser observados de cerca el inicio del tratamiento y después de aumentar la dosis. 5.4 úlcera péptica y sangrado gastrointestinal A través de su acción principal, se puede esperar que los inhibidores de colinesterasa para aumentar la secreción de ácido gástrico debido al aumento de la actividad colinérgica. Por lo tanto, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar síntomas de hemorragia gastrointestinal activa u oculto, especialmente aquellos en mayor riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, los que tienen antecedentes de enfermedad ulcerosa o aquellos que reciben fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) concurrentes. Los estudios clínicos de Aricept en una dosis de 5 mg / día a 10 mg / día han demostrado ningún aumento, en relación con el placebo, en la incidencia de cualquiera de la enfermedad de úlcera péptica o sangrado gastrointestinal. Resultados de un estudio clínico controlado con 23 mg / día mostraron un aumento, en relación con 10 mg / día, en la incidencia de la enfermedad de úlcera péptica (0.4 vs. 0.2) y el sangrado gastrointestinal desde cualquier sitio (1.1 vs. 0.6). 5,5 Pérdida de Peso La pérdida de peso se informó como una reacción adversa en 4,7 de los pacientes asignados a Aricept en una dosis de 23 mg / día en comparación con 2,5 de los pacientes asignados a 10 mg / día. En comparación con sus pesos de línea de base, 8,4 de los pacientes que tomaron 23 mg / día se encontró que tenían una disminución de peso de 7 al final del estudio. 5.6 Condiciones genitourinarios Aunque no se ha observado en los ensayos clínicos de Aricept, colinomiméticos pueden causar obstrucción del flujo de la vejiga. 5.7 Neurológicos Con D itions: Convulsiones colinomiméticos se cree que tienen un cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, la actividad convulsiva también puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. 5.8 pulmonares Con D itions debido a sus acciones colinomiméticas, inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva. 6 REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas graves se describen a continuación y en otras partes del etiquetado: Condiciones Cardiovasculares ver Advertencias y precauciones (5.2) Náuseas y vómitos ver Advertencias y precauciones (5.3) enfermedad de úlcera péptica y hemorragia GI ver Advertencias y precauciones (5.4) Peso pérdida ver Advertencias y precauciones (5.5) condiciones genitourinarios ver Advertencias y precauciones (5.6) condiciones neurológicas: Convulsiones ver Advertencias y precauciones (5.7) condiciones pulmonares ver Advertencias y precauciones (5.8) 6.1 Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diversas , las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Aricept se ha administrado a más de 1.700 personas en todo el mundo durante los ensayos clínicos. Aproximadamente 1.200 de estos pacientes han sido tratados durante al menos 3 meses y más de 1.000 pacientes han sido tratados durante al menos 6 meses. Controlados y estudios no controlados en los Estados Unidos incluyeron aproximadamente 900 pacientes. En lo que respecta a la dosis más alta de 10 mg / día, esta población incluye 650 pacientes tratados durante 3 meses, 475 pacientes tratados durante 6 meses, y 116 pacientes tratados durante más de 1 año. La gama de la exposición del paciente es de 1 a 1214 días. Leve a moderada D Alzheimer s NFERMEDAD Reacciones adversas que provocaron la interrupción Las tasas de interrupción de los ensayos clínicos controlados de Aricept debido a las reacciones adversas para los grupos de tratamiento / día 5 mg Aricept fueron comparables a los de los grupos de tratamiento con placebo en aproximadamente 5. La tasa de la interrupción de los pacientes que recibieron la progresividad de 7 días a partir de 5 mg / día a 10 mg / día fue mayor a 13. las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la suspensión, que se define como los que ocurren en al menos 2 de los pacientes y en dos veces o más la incidencia observado en los pacientes con placebo, se muestran en la Tabla 1. Tabla 1. reacciones adversas más comunes que provocaron la interrupción en pacientes con leve a moderada Alzhe i Mers reacciones adversas enfermedad más común Las reacciones adversas más frecuentes, definidas como aquellas que ocurren con una frecuencia de por lo menos 5 en pacientes que reciben 10 mg / día y dos veces la tasa de placebo, se predice en gran medida por Aricepts efectos colinomiméticos. Estos incluyen náuseas, diarrea, insomnio, vómitos, calambres musculares, fatiga y anorexia. Estas reacciones adversas fueron a menudo transitoria, resolviendo durante el tratamiento continuado Aricept sin la necesidad de modificar la dosis. Hay pruebas que sugieren que la frecuencia de estas reacciones adversas comunes puede verse afectada por la tasa de titulación. Un estudio abierto se llevó a cabo con 269 pacientes que recibieron placebo en los estudios de 15 y 30 semanas. Estos pacientes se titularon a una dosis de 10 mg / día durante un período de 6 semanas. Las tasas de reacciones adversas comunes fueron inferiores a las observadas en pacientes titulado a 10 mg / día durante una semana en los ensayos clínicos controlados y fueron comparables a los observados en pacientes tratados con 5 mg / día. Véase la Tabla 2 para una comparación de las reacciones adversas más frecuentes después de una semana y seis regímenes de titulación. Tabla 2. Comparación de los ates de un R Reacciones dverse en ILD M a M atients oderate P titulado a 10 mg / día durante 1 y 6 W Eeks Una semana titulación de seis semanas de titulación Tabla 3 enumera las reacciones adversas que se produjeron en al menos 2 de los pacientes en ensayos controlados con placebo combinados que recibieron Aricept 5 mg o 10 mg y para los cuales la tasa de incidencia fue mayor en los pacientes tratados con Aricept que con placebo. En general, las reacciones adversas fueron más frecuentes en pacientes de sexo femenino y la edad avanzada. Tabla 3. Reacciones adversas en agrupado controlado con placebo de ensayos clínicos en la enfermedad de Alzheimer leve a moderada NFERMEDAD Porcentaje de pacientes con cualquier Pa Dolor de reacción adversa, varios lugares de Alzheimer grave NFERMEDAD (Aricept 5 mg / día y 10 mg / día) ha sido Aricept administrado a más de 600 pacientes con enfermedad de Alzheimer grave durante los ensayos clínicos de al menos 6 meses de duración, tres de ellos de doble ciego, controlados con placebo, dos de los cuales tenía una extensión de etiqueta abierta. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción Las tasas de interrupción de los ensayos clínicos controlados de Aricept debido a las reacciones adversas de los pacientes Aricept fueron aproximadamente un 12 frente a 7 para los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más comunes que provocaron la interrupción, definidos como los que ocurren en al menos 2 de los pacientes Aricept y en dos veces o más la incidencia se ve en el placebo, fueron anorexia (2 vs 1 con placebo), náuseas (2 vs 1 con placebo), diarrea (2 vs 0 placebo), y la infección del tracto urinario (2 vs 1 con placebo). Las reacciones adversas más frecuentes Las reacciones adversas más frecuentes, definidas como las que se producen con una frecuencia de al menos 5 en los pacientes que recibieron Aricept y en dos o más veces la tasa de placebo, se predice en gran medida por Aricepts efectos colinomiméticos. Estos incluyen diarrea, anorexia, vómitos, náuseas y equimosis. Estas reacciones adversas fueron a menudo transitoria, resolviendo durante el tratamiento continuado Aricept sin la necesidad de modificar la dosis. La Tabla 4 enumera las reacciones adversas que se produjeron en al menos 2 de los pacientes en ensayos controlados con placebo que recibieron Aricept 5 mg o 10 mg y para los cuales la tasa de incidencia fue mayor en los pacientes tratados con Aricept que con placebo. Tabla 4. Reacciones adversas en ensayos clínicos controlados agrupado en el Sistema de Administración NFERMEDAD D severa de Alzheimer / Reacción adversa moderada a severa enfermedad de Alzheimer (Aricept 23 mg / día) Aricept 23 mg / día ha sido administrado a más de 1300 personas en todo el mundo en los ensayos clínicos. Aproximadamente 1.050 de estos pacientes han sido tratados durante al menos tres meses y más de 950 pacientes han sido tratados durante al menos seis meses. La gama de la exposición del paciente fue de 1 a más de 500 días. Las reacciones adversas que provocaron la interrupción La tasa de interrupción de un ensayo clínico controlado de Aricept 23 mg / día debido a reacciones adversas fue mayor (19) que para el grupo de tratamiento con 10 mg / día (8). Las reacciones adversas más comunes que provocaron la interrupción, definidos como los que ocurren en al menos 1 de los pacientes y mayor que los que se producen con 10 mg / día se muestran en la Tabla 5. Tabla 5. Reacciones adversas más comunes que llevan a Discontinuat i en atients en P con moderada a severa enfermedad de Alzheimer la mayoría de los abandonos por reacciones adversas en el grupo de 23 mg ocurrido durante el primer mes de tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes con Aricept 23 mg / día Las reacciones adversas más comunes, definidos como los que se producen con una frecuencia de al menos 5, incluyen náuseas, diarrea, vómitos y anorexia. La Tabla 6 enumera las reacciones adversas que se produjeron en al menos 2 de los pacientes que recibieron 23 mg / día de Aricept y con una frecuencia mayor que los que recibieron 10 mg / día de Aricept en un ensayo clínico controlado que compara las dos dosis. En este estudio, no hubo diferencias importantes en el tipo de reacciones adversas en los pacientes que toman Aricept con o sin la memantina. Tabla 6. Reacciones adversas en un ensayo clínico controlado de moderada a severa enfermedad de Alzheimer Porcentaje de NTS Patie con cualquier reacción adversa 6.2 Experiencia posterior a las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación Aricept. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Dolor abdominal, agitación, agresión, colecistitis, confusión, convulsiones, alucinaciones, bloqueo cardíaco (todos los tipos), anemia hemolítica, hepatitis, hiponatremia, síndrome neuroléptico maligno, pancreatitis, erupción cutánea, rabdomiolisis, la prolongación del intervalo QTc, y torsade de pointes. 7 Interacciones con otros medicamentos 7.1 Use con anticolinérgicos Debido a su mecanismo de acción, inhibidores de la colinesterasa tienen el potencial de interferir con la actividad de los medicamentos anticolinérgicos. 7.2 Uso con colinomiméticos y otros inhibidores de la colinesterasa Un efecto sinérgico se puede esperar cuando inhibidores de la colinesterasa se dan simultáneamente con succinilcolina, los bloqueantes neuromusculares similares, o agonistas colinérgicos como el betanecol. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Embarazo Categoría C No hay estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas. Aricept debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. La administración oral de donepezilo a ratas y conejas preñadas durante el periodo de organogénesis no produjo ningún efecto teratogénico a dosis de hasta 16 mg / kg / día (aproximadamente 6 veces el máximo recomendado DMRH dosis humana de 23 mg / día en una base de mg / m 2 bases) y 10 mg / kg / día (aproximadamente 7 veces la MRHD en mg / m2), respectivamente. La administración oral de donepezilo (1, 3, 10 mg / kg / día) a ratas durante la gestación tardía y durante la lactancia hasta el destete produjo un aumento en la muerte fetal intrauterina y supervivencia de las crías reducido a través de los días de posparto 4 en la dosis más alta. La dosis sin efecto fue de 3 mg / kg / día es aproximadamente igual a la MRHD sobre una base de mg / m2. 8.3 Madres lactantes: No se sabe si el donepezil se excreta en la leche humana. Se debe tener precaución cuando se administra Aricept a una mujer lactante. 8.4 Uso Pediátrico La seguridad y eficacia de Aricept en pacientes pediátricos no han sido establecidas. 8. Uso geriátrico 5 Alzheimer 65 años de edad. 8. 6 personas Baja de peso en el ensayo clínico controlado, entre los pacientes en el grupo de tratamiento con Aricept 23 mg, aquellos pacientes con un peso de 55 kg reportaron más náuseas, vómitos y disminución del peso que los pacientes que pesan 55 kg o más. No hubo más retiros debido a reacciones adversas así. Este hallazgo puede estar relacionado con una mayor exposición plasmática asociada con un menor peso. 10 SOBREDOSIS Como las estrategias para el tratamiento de la sobredosis están en constante evolución, es recomendable ponerse en contacto con un centro de toxicología para determinar las últimas recomendaciones para el manejo de una sobredosis de cualquier fármaco. Como en cualquier caso de sobredosis, se deben utilizar medidas de soporte general. La sobredosis con inhibidores de la colinesterasa puede dar lugar a la crisis colinérgica que se caracteriza por náuseas, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular es una posibilidad y puede resultar en la muerte si están implicados los músculos respiratorios. anticolinérgicos terciarias tales como atropina se pueden usar como un antídoto para sobredosis Aricept. Se recomienda sulfato de atropina intravenosa titulada a efecto: una dosis inicial de 1,0 a 2,0 mg IV con dosis posteriores en base a la respuesta clínica. respuestas atípicas en la presión arterial y la frecuencia cardíaca se han reportado con otros colinomiméticos cuando se administra conjuntamente con anticolinérgicos cuaternarios tales como glicopirrolato. No se sabe si Aricept y / o sus metabolitos se pueden eliminar por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal, o hemofiltración). signos relacionados con la dosis de toxicidad en animales incluyeron la disminución de movimiento espontáneo, posición boca abajo, marcha vacilante, lagrimeo, convulsiones clónicas, respiración deprimida, salivación, miosis, temblores, fasciculaciones, y menor temperatura de la superficie corporal. 11 DESCRIPCIÓN Aricept (donepezil clorhidrato) es un inhibidor reversible de la enzima acetilcolinesterasa, conocido químicamente como () -2, 3-dihidro-5, 6-dimetoxi-2-1- (fenilmetil) -4-piperidinilmetil-1 H inden -1-ona. clorhidrato de donepezilo se conoce comúnmente en la literatura farmacológica como E2020. Tiene una fórmula empírica de C 24 H 29 NO 3 HCl y un peso molecular de 415,96. hidrocloruro de donepezilo es un polvo cristalino de color blanco y es fácilmente soluble en cloroformo, soluble en agua y en ácido acético glacial, ligeramente soluble en etanol y en acetonitrilo, y prácticamente insoluble en acetato de etilo y n-hexano. Aricept está disponible para administración oral en comprimidos recubiertos con película que contienen 5, 10, o 23 mg de clorhidrato de donepezil. Los ingredientes inactivos en 5 mg y 10 mg comprimidos son lactosa monohidrato, almidón de maíz, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio. El recubrimiento de película contiene talco, polietilenglicol, hipromelosa, y dióxido de titanio. Además, el 10 comprimido mg contiene óxido de hierro amarillo (sintético) como un agente colorante. Los ingredientes inactivos en 23 mg comprimidos incluyen etilcelulosa, hidroxipropil celulosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, y copolímero de ácido metacrílico, Tipo C. La película de revestimiento incluye óxido férrico, hipromelosa 2910, polietilenglicol 8000, talco, y dióxido de titanio. tabletas Aricept ODT están disponibles para la administración oral. Cada comprimido Aricept ODT contiene 5 o 10 mg de clorhidrato de donepezil. Los ingredientes inactivos son carragenina, manitol, dióxido de silicio coloidal, y alcohol de polivinilo. Además, el 10 comprimido mg contiene óxido férrico (amarillo) como agente colorante. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción Las teorías actuales sobre la patogénesis de los síntomas cognitivos y síntomas de la enfermedad de Alzheimer atribuyen algunos de ellos a una deficiencia de la neurotransmisión colinérgica. clorhidrato de donepezilo se postula para ejercer su efecto terapéutico mediante la mejora de la función colinérgica. Esto se logra mediante el aumento de la concentración de acetilcolina a través de la inhibición reversible de su hidrólisis por la acetilcolinesterasa. No hay evidencia de que el donepezilo altera el curso del proceso de demencia subyacente. 12.3 Farmacocinética La farmacocinética de donepezil es lineal en un intervalo de dosis de 1 a 10 mg una vez al día. La tasa y grado de absorción de los comprimidos Aricept no están influenciados por los alimentos. En base al análisis farmacocinético de la población de las concentraciones plasmáticas de donepezil medidos en pacientes con enfermedad de Alzheimer, después de la dosificación oral, se alcanza la concentración plasmática máxima para las tabletas Aricept 23 mg en aproximadamente 8 horas, en comparación con 3 horas para las tabletas Aricept 10 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas fueron aproximadamente 2 veces mayor para las tabletas Aricept 23 mg que Aricept 10 mg comprimidos. Aricept ODT 5 mg y 10 mg son bioequivalentes a Aricept 5 mg y 10 mg comprimidos, respectivamente. Un estudio de efecto de los alimentos no se ha realizado con Aricept ODT sin embargo, se espera que el efecto de los alimentos con Aricept ODT ser mínima. ODT Aricept puede tomarse independientemente de las comidas. La vida media de eliminación de donepezilo es de aproximadamente 70 horas, y el aclaramiento plasmático aparente medio (CL / F) es 0,13-0,19 l / h / kg. Tras la administración de dosis múltiples, donepezilo se acumula en plasma 4-7 veces, y el estado de equilibrio se alcanza dentro de los 15 días. El volumen de distribución en equilibrio es de 12-16 l / kg. Donepezil es de aproximadamente 96 unido a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente a las albúminas (alrededor de 75) y alfa 1 - glicoproteína ácida (alrededor de 21) sobre el intervalo de concentración de 2-1000 ng / mL. El donepezilo es tanto excreta en la orina intacto y metaboliza ampliamente a cuatro metabolitos principales, dos de los cuales son conocidos por ser activo, y una serie de metabolitos menores, no todos los cuales han sido identificados. El donepezilo es metabolizada por CYP 2D6 y 450 isoenzimas 3A4 y sufre glucuronidación. Tras la administración de 14 donepezil C-etiquetados, la radiactividad del plasma, expresado como un porcentaje de la dosis administrada, estaba presente principalmente como donepezil intacta (53) y como donepezil 6-O-desmetil (11), que se ha informado para inhibir la AChE a la misma medida que donepezil in vitro y se encuentra en el plasma en concentraciones iguales a aproximadamente 20 de donepezil. Aproximadamente el 57 y 15 de la radiactividad total se recuperó en la orina y las heces, respectivamente, durante un período de 10 días, mientras que 28 permanecieron no recuperado, con alrededor de 17 de la dosis de donepezilo se recuperó en la orina como fármaco inalterado. El examen del efecto del genotipo CYP2D6 en pacientes con Alzheimer mostraron diferencias en los valores de aclaramiento entre los subgrupos de genotipo CYP2D6. En comparación con los metabolizadores rápidos, los metabolizadores pobres tenía una depuración más lenta y 31,5 metabolizadores ultrarrápidos mostró un aclaramiento más rápido 24. Enfermedad hepática En un estudio de 10 pacientes con cirrosis alcohólica estable, el pase de Aricept se redujo en un 20 con relación a 10 sujetos por edad y sexo similares sanos. Enfermedad Renal En un estudio de 11 pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (Cl C 18 ml / min / 1,73 m 2) la liquidación de Aricept no fue diferente de 11 sujetos sanos en edad y sexo similares. Edad Ningún estudio farmacocinético formal se llevó a cabo para examinar las diferencias relacionadas con la edad en la farmacocinética de Aricept. El análisis farmacocinético de población sugiere que la liquidación de donepezilo en pacientes disminuye al aumentar la edad. Cuando se compara con el 65-años de edad, los sujetos, de 90 años de edad sujetos tienen una disminución en el aclaramiento de 17, mientras que el 40-años de edad sujetos tienen un aumento del 33 en el aclaramiento. El efecto de la edad sobre el aclaramiento de donepezilo puede no ser clínicamente significativa. Género y raza Ningún estudio farmacocinético específica se llevó a cabo para investigar los efectos de género y raza en la disposición de Aricept. Sin embargo, el análisis y la población retrospectiva análisis farmacocinético farmacocinético de las concentraciones plasmáticas de donepezil medidos en pacientes con enfermedad de Alzheimer indica que el género y la raza (japoneses y caucásicos) no afectaron a la liquidación de Aricept en un grado importante. Cuerpo W ocho Hubo una relación observada entre el peso corporal y el aclaramiento. Dentro del rango de peso corporal de 50 kg a 110 kg, el aclaramiento aumentó de 7,77 L / h de 14,04 L / h, con un valor de 10 l / h durante 70 kg individuos. Efecto de Aricept en el metabolismo de otros fármacos n in vivo ensayos clínicos han investigado el efecto de Aricept en la eliminación de los fármacos metabolizados por el CYP 3A4 (por ejemplo, cisaprida, terfenadina) o por el CYP 2D6 (por ejemplo imipramina). Sin embargo, estudios in vitro muestran una baja tasa de unión a estas enzimas (media K i de 50 a 130 M), que, dadas las concentraciones plasmáticas terapéuticas de donepezil (164 nM), indica poca probabilidad de interferencia. Con base en estudios in vitro, donepezilo muestra poca o ninguna evidencia de la inhibición directa de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 y en concentraciones clínicamente relevantes. Ya sea Aricept tiene algún potencial para la inducción de la enzima no se conoce. estudios farmacocinéticos formales evaluó el potencial de Aricept para la interacción con la teofilina, cimetidina, warfarina, digoxina y ketoconazol. No se observaron efectos de Aricept en la farmacocinética de estos fármacos. Efecto de otros fármacos sobre el metabolismo de Aricept El ketoconazol y quinidina, inhibidores potentes del CYP450 2D6 y 3A, respectivamente, inhiben el metabolismo de donepecilo in vitro. Si hay un efecto clínico de la quinidina no se conoce. El análisis farmacocinético de la población demostró que en presencia de inhibidores de CYP2D6 concomitantes donepezil AUC se incrementó en aproximadamente 17 a 20 en los pacientes que toman la enfermedad de Alzheimer Aricept 10 y 23 mg. Esto representó un efecto promedio de los inhibidores de CYP2D6 débiles, moderadas y fuertes. En un estudio cruzado 7 días en 18 voluntarios sanos, ketoconazol (200 mg q. d.) aumentó las concentraciones medias de donepezil (5 mg q. d.) (AUC 0-24 y C max) por 36. Se desconoce la relevancia clínica de este aumento de la concentración. Los inductores de CYP 3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital) podría aumentar la tasa de eliminación de Aricept. estudios farmacocinéticos formales demostraron que el metabolismo de Aricept no se ve afectada significativamente por la administración concurrente de digoxina o cimetidina. Un i n estudio in vitro mostraron que el donepezilo no fue un sustrato de la P-glicoproteína. Los fármacos altamente ligada a las proteínas del plasma estudios de desplazamiento de la droga se han realizado in vitro entre esta droga altamente unida (96) y otros fármacos como la furosemida, digoxina y warfarina. Aricept a concentraciones de 0,3-10 microgramos / mL no afectó la unión de furosemida (5 microgramos / ml), digoxina (2 ng / ml), y warfarina (3 microgramos / ml) a la albúmina humana. Del mismo modo, la unión de Aricept a la albúmina humana no fue afectada por la furosemida, digoxina, y warfarina. 13 CLÍNICA TOXICOLOGÍA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad No se obtuvo ninguna evidencia de potencial carcinogénico en un estudio de carcinogenicidad de 88 semanas de donepezilo llevado a cabo en ratones con dosis orales de hasta 180 mg / kg / día (aproximadamente 40 veces la dosis máxima recomendada en humanos DMRH de 23 mg / día en una base de mg / m2), o en un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas a dosis orales de hasta 30 mg / kg / día (aproximadamente 13 veces la dosis humana máxima recomendada sobre una base de mg / m2) . Donepezilo fue negativo en una batería de estudios de genotoxicidad (mutación inversa en bacterias in vitro, linfoma del ratón tk in vitro. De aberraciones cromosómicas in vitro y in vivo de micronúcleos de ratón). Donepezilo no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en ratas a dosis orales de hasta 10 mg / kg / día (aproximadamente 4 veces la MRHD en mg / m2) cuando se administra a hombres y mujeres antes y durante el apareamiento y continuando en las mujeres a través de la implantación . 13.2 Toxicología y / o farmacología En un estudio de dosis neurotoxicidad aguda en ratas hembras, la administración oral de donepezilo y memantina en combinación produjo un aumento de la incidencia, la gravedad y la distribución de la neurodegeneración en comparación con memantina solo. Los niveles sin efecto de la combinación se asociaron con niveles de donepezilo y memantina plasma clínicamente relevantes. La relevancia de este hallazgo para los humanos es desconocido. 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 14.1 leve a moderada de Alzheimer NFERMEDAD La eficacia de Aricept como tratamiento para el Alzheimer de leve a moderada y 26 Clinical Dementia Rating de 1 o 2). La edad media de los pacientes que participan en ensayos Aricept fue de 73 años con un rango de 50 a 94. Aproximadamente 62 mujeres de los pacientes eran hombres y 38 eran. La distribución por razas era blanco 95, negro 3, y otras razas 2. La dosis más alta de 10 mg no proporcionan un mayor beneficio clínico estadísticamente significativa de 5 mg. Hay una sugerencia, sin embargo, basada en el orden de las puntuaciones medias de grupo y análisis de tendencias dosis de datos de estos ensayos clínicos, que una dosis diaria de 10 mg de Aricept podría proporcionar beneficios adicionales para algunos pacientes. De acuerdo con ello, sea o no de emplear una dosis de 10 mg es una cuestión de prescriptor y la preferencia del paciente. Medidas de los resultados del estudio en cada estudio, se evaluó la eficacia del tratamiento con Aricept utilizando una estrategia de doble evaluación de los resultados. La capacidad de Aricept para mejorar el rendimiento cognitivo se evaluó con la subescala cognitiva de los pacientes la enfermedad de Alzheimer. La ADAS-cog examina aspectos seleccionados de desempeño cognitivo que incluye elementos de memoria, orientación, atención, razonamiento, lenguaje y praxis. El rango de puntuación ADAS-cog es de 0 a 70, con una puntuación más alta indica un mayor deterioro cognitivo. adultos normales de edad avanzada pueden puntuación tan baja como 0 ó 1, pero no es raro que los adultos no dementes con puntuación ligeramente superior. Los pacientes reclutados como participantes en cada estudio tenía puntuaciones medias en el ADAS-cog de aproximadamente 26 puntos, con un intervalo de 4 a 61. La experiencia basada en estudios longitudinales de pacientes ambulatorios con leve a moderada enfermedad de Alzheimer sugieren que las puntuaciones en el ADAS aumento de cremallera (empeorar) por 6-12 puntos por año. Sin embargo, cambios más pequeños pueden ser vistos en pacientes con enfermedad muy leve o muy avanzado desde los ADAS-cog no es uniformemente sensible al cambio en el curso de la enfermedad. La tasa anualizada de disminución en los pacientes tratados con placebo que participan en los ensayos Aricept fue aproximadamente de 2 a 4 puntos por año. La capacidad de Aricept para producir un efecto clínico global se evaluó mediante una impresión basada en entrevistas clínicos de cambio que requiere el uso de información cuidador, el CIBIC-plus. El CIBIC-plus no es un instrumento único y no es un instrumento estandarizado como el ADAS-cog. Los ensayos clínicos para fármacos en investigación han utilizado una variedad de formatos de CIBIC, cada uno diferente en términos de profundidad y estructura. Como tal, los resultados de una experiencia clínica CIBIC-plus reflejar a partir del ensayo o ensayos en los que se utiliza y no se puede comparar directamente con los resultados de las evaluaciones CIBIC-plus de otros ensayos clínicos. El CIBIC-plus utilizado en los ensayos Aricept fue un instrumento semiestructurado que tenía la intención de examinar cuatro áreas principales de la función del paciente: General, cognitivos, conductuales, y Actividades de la Vida Diaria. Representa la evaluación de un médico experto en base a su / sus observaciones en una entrevista con el paciente, en combinación con la información suministrada por un cuidador familiarizado con el comportamiento de la paciente durante el intervalo nominal. El CIBIC-plus se califica como una clasificación categórica de siete puntos, que van desde una puntuación de 1, lo que indica el CIBIC-plus no se ha comparado sistemáticamente directamente a las evaluaciones que no utilizan la información de los cuidadores (CIBIC) u otros métodos globales. En un estudio de 30 semanas de duración, 473 pacientes fueron asignados al azar para recibir dosis únicas diarias de placebo, 5 mg / día o 10 mg / día de Aricept. El estudio de 30 semanas se divide en una fase de tratamiento activo de 24 semanas, doble ciego, seguido de un período de lavado con placebo de 6 semanas a simple ciego. El estudio fue diseñado para comparar 5 mg / día o 10 mg / día dosis fijas de Aricept con el placebo. Sin embargo, para reducir la probabilidad de efectos colinérgicos, se inició el tratamiento / día 10 mg después del tratamiento inicial de 7 días con dosis / día 5 mg. Efectos en el ADAS-cog Figura 1 ilustra la evolución en el tiempo para el cambio desde el inicio en las puntuaciones de ADAS-cog para los tres grupos de dosis más de las 30 semanas del estudio. Después de 24 semanas de tratamiento, las diferencias medias en la escala ADAS-cog puntuaciones de cambio para los pacientes tratados con Aricept en comparación con los pacientes tratados con placebo fueron de 2,8 y 3,1 puntos para el 5 mg / día y 10 tratamientos mg / día, respectivamente. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas. Mientras que el tamaño del efecto del tratamiento puede aparecer ser ligeramente mayor para el tratamiento / día 10 mg, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos tratamientos activos. Después de 6 semanas de lavado con placebo, las puntuaciones en el ADAS-cog, tanto para los grupos de tratamiento con Aricept fueron indistinguibles de aquellos pacientes que habían recibido solamente placebo durante 30 semanas. Esto sugiere que los efectos beneficiosos de Aricept disminuyen más de 6 semanas después de la interrupción del tratamiento y no representan un cambio en la enfermedad subyacente. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas. Es posible que haya nueva información. convulsiones. convulsiones. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. El recubrimiento de película contiene talco, polietilenglicol, hipromelosa, y dióxido de titanio. Además, el 10 comprimido mg contiene óxido de hierro amarillo (sintético) como un agente colorante.